Антагонист лейкотриеновых рецепторов.
Цистеинил-лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) - сильные провоспалительные
эйкозаноиды, которые высвобождаются из разных клеток, включая тучные
клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с
цистеинил- лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в
дыхательных путях человека и отвечающими за реакцию бронхоспазма,
выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества
эозинофилов.
Монтелукаст - активное при пероральном приеме соединение, которое
обладает высоким сродством и селективностью к CysLT1 -рецепторам.
Монтелукаст в дозе менее 5 мг купирует бронхоспазм, обусловленный
индукцией LTD4. Бронходилатирующий эффект наблюдается в течение 2 ч
после перорального применения. Бронходилатирующий эффект
бета2-адреномиметиков усиливается при приеме монтелукаста. Монтелукаст
подавляет как раннюю, так и позднюю стадии бронхоспазма, вызванного
воздействием антигенов. Монтелукаст снижает число эозинофилов в
периферической крови у взрослых и детей, а также значительно снижает
число эозинофилов в дыхательных путях. У пациентов с повышенной
чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получающих ингаляционные
и/или пероральные ГКС, добавление к терапии монтелукаста обеспечивает
лучший контроль заболевания.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь монтелукаст быстро и почти полностью всасывается. У
взрослых пациентов после приема таблеток жевательных в дозе 5 мг натощак
Сmахв плазме крови достигается через 2 часа. Среднее значение
биодоступности - 73%, эта величина снижается до 63% при приеме
монтелукаста с пищей. После приема таблеток жевательных в дозе 4 мг
натощак у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет Сmах достигается через 2 ч.
Среднее значение Сmах у данной группы пациентов на 66% выше, а среднее
значение Cmin ниже, чем у взрослых при приеме таблеток, покрытых
пленочной оболочкой, в дозе 10 мг.
Распределение
Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. Vd в
равновесном состоянии в среднем составляет 8-11 л. Доклинические
исследования выявили минимальное проникновение монтелукаста через ГЭБ.
Через 24 ч после приема концентрация монтелукаста минимальна и в других
тканях.
Метаболизм
Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в
терапевтических дозах Css метаболитов монтелукаста в плазме крови у
взрослых и детей не определяется.
Исследования in vitro показали, что в процессе метаболизма монтелукаста
участвуют изоферменты CYP3А4, CYP2А6 и CYP2С9), при этом в
терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты
CYP3А4, CYP2С9, CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19 и CYP2D6. Метаболиты обладают
незначительным терапевтическим эффектом монтелукаста.
Выведение
T1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых добровольцев составляет от
2.7 до 5.5 ч. Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых
добровольцев составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема
монтелукаста 86% от общего количества выводится через кишечник в течение
5 дней и менее 0.2% - почками, что наряду с данными о его
биодоступности подтверждает выведение монтелукаста и его метаболитов
преимущественно с желчью.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин одинакова.
У пациентов пожилого возраста или пациентов с печеночной
недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется коррекции
режима дозирования монтелукаста.
Фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не
оценивалась. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся
почками, коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. Данных о
характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелыми
нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышающих
рекомендованные дозы для взрослых) наблюдается снижение концентрации
теофиллина в плазме крови. При приеме монтелукаста в рекомендованных
дозах 10 мг 1 раз/сут данного эффекта не наблюдается.
У пациентов, одновременно получавших
фенобарбитал, AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40%, однако
коррекции режима дозирования у таких пациентов не требуется.
Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментом CYP3A4, следует
соблюдать осторожность, особенно у детей, если монтелукаст одновременно
применяется с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин,
фенобарбитал и рифампицин.
Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами,
традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения
бронхиальной астмы и/или аллергического ринита.
Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически
значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин,
преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы
(этинилэстрадиол/норэтинодрел 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.
В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст является сильным
ингибитором изофермента CYP2C8. Однако при исследовании лекарственного
взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат,
представитель препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом
CYP2C8) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом
изофермента CYP2C8. Таким образом, в клинической практике не
предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм
ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона,
репаглинида.
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом
изофермента CYP2C8, и в меньшей степени изоферментов CYP2C9 и CYP3А4.
Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в
отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2C8, так и
CYP2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного
воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола,
сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и
монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного
воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие
монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных
по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10
мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в
течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в
течение примерно 1 недели, не наблюдалось клинически значимых
отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме вместе с
гемфиброзилом коррекции дозы монтелукаста не требуется. По результатам
исследований in vitro, не предполагается клинически значимого
лекарственного взаимодействия с другими известными ингибиторами
изофермента CYP2C8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный
прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к
существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.
Комбинированное лечение с бронходилататорами
Препарат Монтеласт является обоснованным дополнением к монотерапии
бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля
бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения
препаратом Монтеласт можно начать постепенное снижение дозы
бронходилататоров.
Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС
Лечение препаратом Монтеласт обеспечивает дополнительный терапевтический
эффект пациентам, применяющим ингаляционные ГКС. По достижении
стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы ГКС под
наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена
ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных ГКС на препарат
Монтеласт не рекомендуется
T=+(15-25)C
Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у детей, включая:
предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания (для детей от 2 лет и старше);
лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к
ацетилсалициловой кислоте (для детей от 6 лет и старше);
предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (для детей от 2 лет и старше).
Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей с 2 лет.
повышенная чувствительность к активному или какому-либо вспомогательному веществу препарата;
пациенты с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость
галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная
мальабсорбция;
фенилкетонурия (содержит аспартам);
детский возраст до 2 лет (для дозировки 4 мг);
детский возраст до 6 лет (для дозировки 5 мг).
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Монтеласт при беременности возможно в случае, если
предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Решение об отмене грудного вскармливания на период применения препарата
Монтеласт принимается на основании оценки о предполагаемой пользе для
матери и потенциального риска для ребенка.
Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: повышение склонности к кровотечениям, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в т.ч. анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.
Со стороны психики: патологические сновидения (включая ночные кошмары),
галлюцинации, бессонница, сомнамбулизм, раздражительность, тревога,
беспокойство, ажитация (включая агрессивное поведение или враждебность),
тремор, депрессия, дезориентация, суицидальные мысли и поведение
(суицидальность).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезии, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности АЛТ и
АСТ, гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные
поражения печени).
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, склонность к
появлению гематом, крапивница, кожный зуд, сыпь, узловатая эритема,
многоформная эритема.
Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.
Общие расстройства: астения/усталость, недомогание, отеки, пирексия, жажда.
Прочие: в очень редких случаях во время лечения монтелукастом сообщалось о развитии синдрома Чардж-Стросса.
Принимают внутрь за 1 ч до или через 2 ч после еды. Таблетку следует разжевать.
Прием препарата детьми осуществляется под наблюдением взрослых.
Бронхиальная астма или бронхиальная астма и аллергический ринит
Для детей в возрасте от 2 до 6 лет - 1 жевательная таблетка 4 мг 1 раз/сут вечером.
Для детей в возрасте от 6 до 14 лет - 1 жевательная таблетка 5 мг 1 раз/сут вечером.
Аллергический ринит
Для детей в возрасте от 2 до 6 лет - 1 жевательная таблетка 4 мг 1 раз/сут
для детей в возрасте от 6 до 14 лет - 1 жевательная таблетка в дозе 5 мг
1 раз/сут в индивидуальном режиме в зависимости от времени наибольшего
обострения симптомов.
Не требуется коррекции дозы внутри данных возрастных групп.
Терапевтический эффект препарата Монтеласт, позволяющий контролировать
симптомы астмы, достигается в течение суток после приема.
Пациенту рекомендуется продолжать прием препарата, как в периоды
контролируемого течения бронхиальной астмы, так и в период обострения
бронхиальной астмы.
Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам с печеночной
недостаточностью легкой и средней степени тяжести специального подбора
дозы не требуется.
Нет данных о применении монтелукаста у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.
Для лечения пациентов других возрастных групп доступна иная
лекарственная форма и доза препарата таблетки, покрытые пленочной
оболочкой, 10 мг.
НЕ рекомендуется назначать для лечения острых
приступов бронхиальной астмы. Пациентам с бронхиальной астмой
рекомендуется всегда иметь при себе препараты экстренной помощи. При
наступлении острого приступа следует применять ингаляционные
бета2-адреномиметики короткого действия. Пациенты должны как можно
быстрее проконсультироваться со своим врачом, если им необходимо большее
количество ингаляций бета2-адреномиметиков короткого действия, чем
обычно.
Не следует резко заменять препарат терапией ингаляционными или
пероральными ГКС. Отсутствуют данные, доказывающие возможность снижения
дозы пероральных ГКС на фоне одновременного приема.
В редких случаях у пациентов, которые получают антиастматические
препараты, включая монтелукаст, может развиться системная эозинофилия,
что иногда сопровождается клиническими признаками васкулита, так
называемый синдром Чардж-Стросса, состояние, которое устраняют с помощью
приема системных ГКС. Эти случаи, как правило, ассоциируются с
уменьшением дозы или отменой терапии пероральными ГКС. Нельзя исключить
или установить вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых
рецепторов могут ассоциироваться с развитием синдрома Чардж-Стросса.
Поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения
эозинофилии, васкулярной сыпи, увеличения выраженности лёгочных
симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии у пациентов. Пациентам,
у которых развивались вышеупомянутые симптомы, необходимо пройти
повторное обследование, а схему их лечения пересмотреть. Лечение
препаратом не приводит к профилактике развития бронхоспазма у пациентов,
с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, при
применении ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.
Препарат Монтеласт содержит аспартам, источник фенилаланина. Данный
препарат может причинить вред здоровью пациентам с фенилкетонуриеи.
Препарат содержит лактозу моногидрат и его не следует принимать
пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимость
галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная
мальабсорбция.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Как правило, монтелукаст не влияет на способность к управлению
транспортными средствами или работу с другими механизмами, но очень
редко у некоторых пациентов отмечали сонливость и головокружение, при
появлении этих признаков пациентам не рекомендуется управлять
транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности,
требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.